视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorders,NMOSD)是一类中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)自身免疫性疾病,以反复发作的视神经炎和长节段横贯性脊髓炎为主要临床特征。年,水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)抗体的发现使得NMOSD有别于多发性硬化(multiplesclerosis,MS)而成为一个独立的疾病实体。在国内,大约有70%的NMOSD患者血清和脑脊液中可检测到AQP4抗体。NMOSD的发病机制复杂,机体对AQP4的免疫失耐受被认为是该病发生的中心环节,因此恢复机体的免疫稳态、抑制AQP4抗体生成以及阻断下游的相关免疫反应已然成为治疗和预防该病复发的重要策略。虽然新的免疫治疗药物或策略不断涌现,有些短期疗效显著,有望成为治疗该疾病的新希望,但是这些药物或策略的中远期疗效、治疗时程、不良反应、长期治疗的有效性和安全性等诸多问题有待进一步研究确定。我们就NMOSD免疫治疗策略的发展现状做一简要总结和评述。
一、NMOSD免疫病理过程对NMOSD发病机制的不断认识是我们明确治疗靶点和开发治疗新策略的基础。目前普遍认为,NMOSD是一种自身抗体介导、体液免疫主导、多种免疫细胞和因子参与的自身免疫性疾病。简言之,NMOSD患者体内的AQP4抗体在血脑屏障(blood-brainbarrier)通透性增加时进入CNS,与星形胶质细胞足突上的AQP4抗原相结合,继而导致AQP4表达下调和CNS水平衡紊乱。AQP4抗体通过激活经典补体途径,进一步增加了血脑屏障通透性,诱导大量的炎性细胞(初期以粒细胞为主)通过血脑屏障,浸润到脑组织中。补体系统的激活和粒细胞的浸润直接导致了星形胶质细胞、寡突胶质细胞甚至神经元的死亡,造成神经细胞脱髓鞘和神经功能缺损。此外,伴随血脑屏障的破坏,大量的淋巴细胞、巨噬细胞和炎性细胞因子进入CNS,造成二次病理损害。
二、NMOSD免疫治疗的策略(一)减少致病性AQP4抗体的生成
1.B细胞剔除疗法(B-cell-depletingtherapy):B细胞剔除疗法是用来控制自身抗体相关性自身免疫性疾病最常用的免疫治疗策略之一,其中应用最为广泛的药物是利妥昔单抗(rituximab,RTX)。RTX是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体,可剔除外周血中的初始和记忆性B细胞。年,Cree等首次应用RTX治疗8例NMOSD患者,6例患者在治疗后1年内无复发,自此RTX成为了NMOSD治疗药物中的重要一员。系列研究表明,RTX能使NMOSD患者的年复发率降低87%-96%,使80%-%患者的扩展残疾状态量表(ExpandedDisabilityStatusScale,EDSS)评分显著下降。与硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等经典免疫抑制剂相比,RTX可以更好地预防疾病复发,被推荐作为NMOSD的一线治疗药物。目前对RTX治疗NMOSD的用药剂量和输注方案仍存有一定争议,医院正在研究寻求最佳的治疗方案。虽然国内有机构应用小剂量RTX治疗NMOSD取得了较好的临床疗效,但由于研究样本量过少且缺乏严格对照,该治疗方案长期应用的可靠性还有待设计严谨的大样本量临床试验证实。
鉴于CD20表达谱的局限性,RTX并不能直接杀伤不表达CD20的浆细胞和浆母细胞,抑制抗体生成的能力有限;与此不同,CD19是全B细胞的标志,在浆细胞和浆母细胞上也有表达,因此理论上讲,靶向CD19的抗体可直接杀伤产生抗体的浆细胞和浆母细胞,通过抑制抗体产生来发挥更全面的治疗作用。目前已有一株抗CD19单克隆抗体(MEDI-)正处于随机对照临床试验阶段(请参见