一次押中PD-1，一次赌对新冠药，君实生物两度站在了创新药的潮头，成为时代的幸运儿。是运气使然还是眼光卓绝？
近日，君实生物合作伙伴Coherus任命生物制药商业化和市场准入专家MichaelRyan为董事会成员。
MichaelRyan在学术界和生物制药行业拥有40年的工作经验，他是美国卫生政策研究组织NPC（美国国家医药理事会）的董事会主席，也是百时美施贵宝（BMS）的执行顾问，曾任职于PhRMA（美国药品研究与制造商协会）、BIO、NPC、美国南加州大学谢弗卫生政策与经济中心、密歇根大学药学院和加州大学旧金山分校药学院的董事会。
Coherus表示，MichaelRyan为其带来了他在BMS及其他公司任期间在市场准入和健康经济学上的丰富经验。而根据领英，MichaelRyan曾担任BMS高级副总裁，兼美国和全球价值、定价和健康经济学及成果研究负责人超过七年。
有业内人士分析认为，Coherus或在为君实生物PD-1在美国的商业化做准备。众所周知，BMS的O药为全球销售第二的PD-1产品。另外，近日君实递交了其PD-1在国内的第10项适应证上市申请。
君实的特瑞普利单抗会成为首款在美国市场商业化的国产PD-1，并借助国内陆续获批的适应证以及Coherus在美国地不断发力，扭转其在国内PD-1中的市场竞争地位吗？在创新药的初赛中，君实活得既不像同期成立的百济、信达那般恣意潇洒，也不像转型创新的传统药企那般谨慎求稳，而是诠释了在“螺蛳壳里做道场”的经营之道。
“小门小户”的“外行”背景给了君实在这艰难环境中生存的智慧，也制约着其快速扩张的步伐。研发上，相对谨慎的产品策略给君实生物埋下“产品断档”的威胁；商业化上，君实不敢拼抑或拼不起，同时受强目标驱动，在抢占一隅之地时一波三折，这条路何时走通也有待回答。
危机潜伏：产品断档
当新冠成为过去式，所有业务都要回归本质。创新药企都要回答“你的未来产品在哪”这一问题。
从中短期维度来看，君实很难给出令人满意的答案。相较于同期成立的百济和信达拥有充盈到无法完全兼顾的庞大上市产品群，君实已上市的产品属实少得可怜：只有PD-1特瑞普利单抗(拓益)、阿达木单抗生物类似药(君迈康)和两款新冠产品。其中，新冠中和抗体已完成使命，或将退出历史舞台；而新冠口服特效药民得维也是“看天吃饭”。而拓益和君迈康，都面临相当激烈的市场竞争。
纵览其在研管线，三年内，君实将上市的候选产品数量并不多。后期临床产品仅有3款，其中两款计划于年提交上市申请，一款即将进入Ⅲ期注册临床研究。此外，其它20余项均为早期临床阶段的产品。
具体来看，有望于近年上市的昂戈瑞西单抗和Senaparib，都将面临激烈的市场竞争。昂戈瑞西单抗，代号JS，是君实早期自主研发的PCSK9单抗，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症。年2月，昂戈瑞西单抗两项主要关键注册临床研究均已顺利完成，并且达到主要研究终点。
PCSK9被行业认为是继他汀类药物之后最有效的降脂靶点之一。年首次出现有关PCSK9的病理学文章，经过不到10年的研发，PCSK9抑制剂的Ⅱ期临床结果开始(年)陆续进入公众视野。截至目前，全球了上市了3款PCSK9靶向药。其中由安进研发的依洛尤单抗和由赛诺菲与再生元共同开发的阿利西尤单抗几乎同期上市，但市场表现却大相径庭，前者占据了67%的市场份额。有分析认为，两者的市场表现不同是受专利之争影响。
安进在专利领域的强势影响了后继者们的开发路径。尽管越来越多的企业开始布局PCSK9靶点，但全球与中国却呈现出截然不同的开发形势。在进度领先的候选产品中，以BMS、默沙东、诺和诺德为代表的公司并没有选择单抗类型，而涉及环肽、多肽、ASO疗法和疫苗等种类，剂型向口服探索；回到中国，以君实、信达、康方、恒瑞等为代表的布局者几乎全都以单抗形式开发，而且各家进度差距不大。据不完全统计，截至目前有两款PCSK9单抗处于上市申请阶段，3款处于Ⅲ期临床，至少5款处于Ⅱ期临床。
可以预见，昂戈瑞西单抗有先发优势，但将面临“强销售药企”之间激烈的市场竞争，或许是PD-1市场争夺战的再次演绎。与PD-1相似，昂戈瑞西单抗布局的小适应证或让君实走出差异化发展曲线，占得一隅。据了解，昂戈瑞西单抗已完成在纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的Ⅱ期临床研究，以及在杂合子型家族性高胆固醇血症患者中的Ⅲ期临床研究的入组。
与英派药业合作开发的PARP抑制剂Senaparib的市场竞争格局更是无需赘述。国内上市的PARP抑制剂中，阿斯利康的奥拉帕利和再鼎医药的尼拉帕利各占一方天地，而恒瑞的氟唑帕利和百济的帕米帕利均因优势不显著市场尚未打开。相形之下，Senaparib的优势在于全人群、一线治疗，一方面目前仅有尼拉帕利覆盖全人群；另一面它比两款全球PARP抑制剂有自由定价的优势，而两款国产PARP抑制剂均为后线产品。
再往后三年，君实新产品断档的威胁将愈演愈烈，潜在的上市产品或仅剩JS。这是一款由其自研的IL-17A单抗，截至年财报，该产品针对中重度银屑病、强直性脊柱炎的两项临床试验即将进入Ⅲ期注册临床研究。
IL-17靶点是自免领域的大热靶点，市场竞争同样不言而喻。国内已有司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗利尤单抗3款IL-17A单抗获批上市，尤其司库奇尤单抗近三年来销售攀升。而且国内围绕IL-17靶点并用于自免疾病治疗的药物已经超过50个。其中恒瑞、智翔金泰进度位列第一梯队，恒瑞的IL-17A单抗上市申请已获得国家药监局受理。
其余决定优先推进的临床阶段产品大部分进度在Ⅰ期。这些产品以TIGIT、CTLA-4、PI3K-α、CLDN18.2、CD20/CD3为代表的“香饽饽”靶点占了多数，也不乏自主研发的BTLA单抗、CDR单抗两款全球首创(FIC)产品。
Tifcemalimab是由君实自主研发的全球首个进入临床阶段的BTLA单抗，正于中美两地开展与拓益在多个瘤种上的联合用药试验。截至年财报日，其进展处于在Ⅰb/Ⅱ期的剂量扩展阶段，同时君实正在与FDA、NMPA就该产品启动注册性临床沟通，如获监管同意，计划在年内开展Ⅲ期注册临床研究。
CDR单抗，又名PVRIG(脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域)，是君实发现的全新免疫检查点通路，目前国内外尚无同类产品获批上市。年4月及年8月，该产品的IND申请分别获得FDA、NMPA批准，将在中国和澳洲开展Ⅰ期临床。
FIC产品是评价Biotech研发创新力的重要标准。放眼中国，君实在FIC这一维度上是佼佼者更是标杆。但从Biopharma运营的角度，三五年内因缺乏上市新品扩张步伐有限，也将是不争的事实。
商业化成“拦路虎”
潜力产品青黄不接是君实未来要面对的挑战，而走通商业化则是其现下的难处。
众所周知，君实的拓益是首个上市的国产PD-1，但却并未实现借助先发优势攻城略地，反而在国内“将一手好牌打得稀烂”。商业化第一年，拓益凭借一个小适应证卖了7.74亿元，有证券公司直接将拓益的峰值销售额预测提至超过50亿元。
次年(年)，尽管拓益的销售没有显著增长但也突破了10亿元。然而，好景不长。年，拓益销售额直接下降至4.12亿元，这一变动受到上交所的重点
